共价KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布（adagrasib）和索托雷塞（sotorasib）已获批用于既往接受过治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）或结直肠癌（CRC）患者。然而，这些药物的疗效受限，主要原因在于靶标结合未达最优水平。目前，一项正在进行的单臂I/II期试验数据显示，新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001（又称elisrasib）可能具有更强的抗肿瘤活性。近期线上股票炒股配资，Nature Medicine期刊发表的一项研究结果表明，在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的实体瘤患者中，D3S-001治疗后整体客观缓解率（ORR）为 73.5%；在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，疾病控制率（DCR）为 80%。文章表示， D3S-001单药治疗实体瘤展现出具有前景的抗肿瘤活性，以及可控的安全性。

▲摘自Nature Medicine

相关研究

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这是D3S-001的首次人体、多中心、开放标签、I期和II期研究，共分为 3 个研究部分，包括单药剂量递增队列、单药剂量扩展队列和联合治疗剂量扩展队列。本次研究报告了Ia期单药剂量递增部分结果（主要评估了用药安全性和药代动力学），以及Ib期单药剂量扩展队列的结果（主要评估已接受过KRAS G12C抑制剂治疗后疾病进展NSCLC患者，使用D3S-001单药治疗效果）。目前，该研究仍在进行中，截至论文发表时，仍有患者在接受治疗。

Ia期研究

研究设计

截至 2024 年 8 月 16 日数据截止时，共纳入 42 例既往接受过治疗的晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC，25 例）、结直肠癌（CRC，13 例）或胰腺导管腺癌（PDAC，4 例）患者，这些患者接受了不同剂量的D3S-001治疗。研究主要终点为安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量（RP2D）。

▲Ia期和Ib期研究纳入患者的基线和临床特征

▲Ia期研究入组流程

研究结果

在 34 例可评估的既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，总体客观缓解率（ORR）为 73.5%（25/34），其中NSCLC、CRC和PDAC患者的ORR分别为 66.7%、88.9% 和 75.0%。疾病控制率（DCR）为 97.1%，预估的 6 个月DOR率和PFS率分别为 78.4% 和 68.6%。

▲Ia期研究结果

安全性

D3S-001总体耐受性良好，其安全性特征与第一代KRAS G12C抑制剂相似。未观察到剂量限制性毒性，因此未达到MTD。尽管有 7 例患者（16.7%）出现 3 级治疗相关不良事件（TRAEs），但仅限于血清标志物升高或恶心；未发生 4-5 级TRAEs。基于药代动力学数据，最终选择 600 mg作为RP2D。

▲Ia期安全性数据

Ib期研究

研究设计

在该试验的Ib期阶段，D3S-001以Ia期确定的II期推荐剂量（RP2D，600 mg）进行治疗，评估在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗NSCLC患者的疗效。

研究结果

截至数据截止时，剂量扩展队列中的 20 例患者已接受D3S-001治疗，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为 30% 和 80%，且大多数缓解仍在持续。值得注意的是，95% 的患者因疾病进展停用了既往KRAS G12C抑制剂治疗，其中 70% 的患者在开始D3S-001治疗前立即停药，提示该药物可能使部分患者克服对第一代抑制剂的耐药性。

▲Ib期抗肿瘤疗效数据

安全性

Ib期的安全性与剂量递增阶段一致，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 10%。

研究结论

与阿达格拉西布（adagrasib）和索托雷塞（sotorasib）的客观缓解率（ORR）<45%、中位无进展生存期（PFS）约 6 个月（即使在结直肠癌中联合抗EGFR抗体治疗）相比，D3S-001仍有望改善KRAS G12C突变癌症患者的预后。在结直肠癌领域，D3S-001的疗效也优于其他下一代KRAS G12C抑制剂（如divarasib），不过仍需更大规模的患者数据验证这一结论。

▲D3S-001和其他KRAS G12C抑制剂的疗效对比

相关背景

KRAS

KRAS是细胞生长、增殖和存活所必需的信号通路介质（mediator），也是癌症中最常突变的致癌基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中均有报道。根据癌症基因组图谱（TCGA）数据库，在所有癌症中KRAS突变的发生率为 11.6% ，绝大多数KRAS突变是单碱基错义突变，其中G12D（29.19%）、G12V（22.97%）和G12C（13.43%）最为常见。

▲KRAS热点突变

KRAS突变率和亚型在不同肿瘤之间差异较大，在PDAC中最常见，发生率超过 90% ，其中KRAS G12D是最常见的亚型。CRC为KRAS突变频率第二高的癌种，发生率为 30-44%。大约 23% 的NSCLC患者存在KRAS突变（注意：亚洲NSCLC患者发生率约11%），主要存在于肺腺癌中，较少见于鳞状细胞癌，其中KRAS G12C是最常见的突变亚型，约占所有KRAS突变的 41%。此外，KRAS突变在食管腺癌、胆管癌、胃腺癌的突变频率分别约为 4-9% 、9-18% 和 10% 。

▲KRAS突变在呼吸及消化道系统恶性肿瘤中的发生率

几十年来，科学家们一直在努力寻找直接靶向KRAS的分子钥匙，但最后都以失败告终，KRAS突变一度被称为“不可成药靶点”。然而在过去五到十年间，人们一步步见证了突破KRAS“不可成药”的里程碑，KRAS抑制剂索托雷塞（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）在 2021 年和 2022 年相继获得美国FDA批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的二线治疗。索托雷塞和阿达格拉西布都是口服生物小分子抑制剂，可选择性的与突变蛋白进行不可逆结合，使突变蛋白保持在非活性状态。

索托雷塞

索托雷塞（sotorasib）是一种首创小分子抑制剂，可特异性且不可逆地抑制KRASG12C。基于CodeBreaK 100 II期临床研究数据，2021 年 5 月，索托雷塞（sotorasib）获得FDA批准，成为首个获得监管批准的KRAS G12C抑制剂，适用于已接受过至少一种既往全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

▲FDA加速批准索托雷塞用于KRAS G12C突变NSCLC

▲索托雷塞

2025 年 1 月 16 日，FDA批准索托雷塞（sotorasib，Lumakras, Amgen Inc.）联合帕尼单抗（panitumumab，Vectibix，Amgen Inc.）用于治疗经检测确定为KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者，这些患者之前曾接受过基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗。详情请回顾往期推文：化疗难治性KRAS G12C结直肠癌新疗法！索托雷塞联合帕尼单抗获FDA批准

▲FDA批准索托雷塞联合帕尼单抗用于KRAS G12C突变结直肠癌

阿达格拉西布

阿达格拉西布是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。此外，还具有长达 24 小时的半衰期和广泛的组织分布，能穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药效。2021 年 6 月，美国FDA授予其突破性疗法认定，并在 2022 年 12 月获FDA批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者，同期，再鼎医药获得了阿达格拉西布在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。此外，2022 年 12 月 21 日，FDA基于KRYSTAL-1 CRC队列的数据，授予阿达格拉西布联合西妥昔单抗（Erbitux）用于KRAS G12C突变的晚期CRC患者的突破性治疗认定，这些患者在既往接受化疗和抗VEGF治疗后疾病进展。

▲阿达格拉西布（adagrasib，Krazati）

▲2022年12月FDA加速批准阿达格拉西布用于既往接受过至少一次系统性治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者的治疗

▲FDA授予阿达格拉西布联合西妥昔单抗（Erbitux）治疗KRAS G12C突变的、先前接受过化疗和抗VEGF治疗后疾病进展的晚期CRC患者的突破性治疗认定

2024 年 6 月 21 日，美国食品与药品监督管理局（FDA）加速批准adagrasib（阿达格拉西布，Krazati，Mirati Therapeutics, Inc.）联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者，这些患者之前曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。详情请回顾往期推文：FDA加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变结直肠癌

▲FDA加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变结直肠癌

▲索托雷塞和阿达格拉西布的临床数据

国内上市KRAS G12C抑制剂

格索雷塞

2024 年 11 月 8 日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示格索雷塞（Garsorasib，D-1553，曾用名：格舒瑞昔片，商品名：安方宁）附条件获批上市。格索雷塞是正大天晴药业集团与益方生物联合开发的1类创新药，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。详情请回顾往期推文：KRAS G12C突变非小细胞肺癌再迎新药！格索雷塞国内获批二线及后线治疗

▲国家药监局附条件批准格索雷塞片上市

氟泽雷塞

2024 年 8 月 21 日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片（GFH925/IBI351，商品名：达伯特）上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，为患者提供新的治疗选择。详情请回顾往期推文：国内首个KRAS G12C抑制剂上市！氟泽雷塞获批非小细胞肺癌二线及以上治疗

▲国家药监局附条件批准格索雷塞片上市

参考文献：

[1]Killock, D. Next-generation KRAS-G12C inhibitor D3S-001 shows promise. Nat Rev Clin Oncol (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01028-8

[2]Cho, B.C.线上股票炒股配资, Lu, S., Lee, M.A. et al. D3S-001 in advanced solid tumors with KRASG12C mutations: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03688-6

发布于：江苏省

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